双膦酸盐药物怎么用更安全

邱峰团队药事网 2022-10-09

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作者：重庆医科大学附属第一医院邱峰冯正平张福军刘宇姚高琼曾钰

双膦酸盐类药物是预防和治疗代谢性骨骼疾病的重要药物之一，其抗骨折谱广、安全性较高，在临床使用十分广泛。但该类制剂品种繁多，同种药品在剂量不同时，适应证亦可不同，因此医生在选择药品时须仔细阅读说明书。同时，双膦酸盐药物通常使用疗程相对较长，一些远期、罕见的不良反应难以识别，医务工作者须格外警惕。我们对这一话题分别进行了针对医务人员和患者的问卷调查，并在本期“用药安全专栏”为您梳理出双膦酸盐药品使用过程中需要重点、谨慎处理的问题，敬请关注。

关于双膦酸盐药物合理使用的微信调研结果（医务版）

问题1：双膦酸盐制剂的适应证

1.骨质疏松症骨质疏松症多发于绝经后女性和老年男性，主要以骨形成和骨吸收的动态平衡被打破，造成骨量减少或骨结构破坏，骨脆性增加，导致骨折风险增大为特征，是一种骨骼代谢性疾病。双膦酸盐的抗骨折谱广，提高骨密度作用强，可针对女性绝经后骨质疏松、男性骨质疏松、增龄性骨质疏松以及继发性骨质疏松。在剂型的选择上，轻中度骨质疏松症患者首选口服剂型，而对于已经发生病理性骨折或中重度骨质疏松症（T≤-3）以及口服不耐受的患者，可优选静脉制剂。

2.变形性骨炎（Paget's骨病）变形性骨炎通常表现为骨骼老化过程中出现的局灶性骨代谢紊乱，即某些区域因骨重建速度加快，导致一处骨或多处骨过度增生，破坏了受累骨的完整性。治疗上首选口服含氮双膦酸盐，既能抑制骨重建速度，又可减轻患者疼痛。我国药品监督管理局批准氯膦酸二钠作为Paget’s骨病治疗药物，但其口服剂型不易获得，遇到此类患者时，医生须在进行超说明书用药的医患沟通后，使用其他双膦膦酸盐替代。

3.恶性肿瘤骨转移骨转移是晚期乳腺癌、肺癌、前列腺癌较为常见的并发症之一，随着癌细胞侵犯骨质造成溶解性破坏，骨骼相关事件（如高钙血症、骨痛、病理性骨折及脊髓压迫）发生风险增加。临床上仅对已经发生骨转移的患者进行双膦酸盐药物干预，多采用静脉制剂，在给药剂量上用量更大，频次更多，还需要根据患者具体情况适当调整。例如：帕米膦酸二钠的使用剂量为60~90 mg， 3~4周/次；唑来膦酸的使用剂量为4 mg，3~4周/次；肾功能不全者减量。

此外还有研究指出，双膦酸盐可与放化疗发挥协同抗肿瘤作用，但目前仍处于研究阶段。

现对不同双膦酸盐药物在我国获批的适应证进行归纳。（见表）

问题2：双膦酸盐制剂的不良反应

双膦酸盐制剂安全性较高，与第一代相比，常用的第二、三代引起的骨软化不良反应发生率更低，这与本次微信调研（见A6版）患者版的结果基本一致。双膦酸盐短期不良反应容易被识别和监护，通常遵照药品说明书便可避免；但长期使用该类药物时，由于对罕见不良反应认识不足，通常患者直到病情恶化才会就诊，造成严重的医疗及家庭负担，因此对高危人群进行适当用药教育，采取适当的预防及治疗措施十分必要。

1.胃肠道反应这是口服剂型不良反应，其中2%~10%的患者出现恶心、呕吐、食管炎、食道糜烂等，极少数可出现黏膜损伤或胃、十二指肠溃疡。临床医生开具处方时应避免绝对禁忌（管狭窄或弛缓不能，不可直立上身30分钟），且叮嘱患者务必遵照药品说明书执行：① 固定一日晨起空腹服药，半小时内不予进食、喝饮料或服用其他药物；② 使用大杯白水（＞200 ml）送服，不可使用咖啡、牛奶、茶水服药；③ 服药后半小时内避免躺卧，应保持上身直立。

2.一过性“流感样”症状在使用静脉制剂或首次口服该类制剂时，部分患者可能出现一过性的发热、头痛、关节痛或肌肉疼痛等“流感样”症状，通常在给药后3天内缓解，再次给予同种药物后发生率显著降低。如果此症状较严重，可使用解热镇痛药对症治疗，但指南暂未推荐预防性使用非甾体抗炎药。

3.肾脏毒性此类不良反应通常出现在静脉制剂使用者中。双膦酸盐60%以原形经肾脏排泄，可造成一过性血肌酐升高，通常在给药后9~11天发生，快速静滴（≤15分钟）还可能导致急性肾衰竭。用药前应检测患者尿常规和肾功能，肌酐清除率＜35 ml/min者禁用；同时患者应充分水化，输液前后应静滴不少于250 ml液体，输注时间＞15分钟，并嘱患者多饮水。此外，对肾脏有影响的药物相互作用也需要警惕：利尿剂可减少体内水容量、造成水化不利；血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体阻滞剂（ARB）可扩张肾远段血管，降低囊内压，影响肾脏排出功能。

4.下颌骨坏死这属于罕见的严重不良反应，发生率低，但危害极大。目前认可的双膦酸盐所致下颌骨坏死诊断标准是依据美国口腔颌面外科的定义：颌面部出现死骨暴露时间持续8周以上，有双膦酸盐药物治疗史，颌面部未接受过放射治疗。下颌骨坏死多发生于大剂量使用双膦酸盐的恶性肿瘤患者（发生率1%~5%），在骨质疏松症患者中的发生率仅为0.001%~0.01%。其可能因素与炎症介导有关，包括：双膦酸盐对局部系统巨噬细胞活性的抑制；颌骨脉管异常造成双膦酸盐容易沉积；化疗和（或）糖皮质激素增加炎症或坏死过程，使双膦酸盐浓度增高；牙槽骨创伤和牙科炎性疾病。

5.非典型性骨折对于长期应用双膦酸盐的患者，曾有发生股骨转子下骨折、股骨干骨折等非典型性骨折的个案报道，但其与药物的相关性、发生机制仍不明确。该不良反应风险在3年以上服药患者中稍高，可伴有前驱症状，如腹股沟或大腿疼痛，停药后风险随之下降。若出现疼痛应积极进行双股骨X线摄片检查，明确后应立即停用该类药物。

6.眼部炎症反应眼部炎症反应属罕见不良反应，包括眼色素层炎、虹膜炎、巩膜炎、视神经炎等，发生中位时间为给药后第3周，多数可以恢复，仅有极少患者导致视力下降。

问题3：双膦酸盐的疗程及药物假期

治疗骨质疏松症双膦酸盐治疗骨质疏松的疗程通常分为3个阶段：修复期（治疗开始的12个月）、重建期（6~36个月）以及维持期（24~60个月）。在修复期，骨密度快速增加，腔隙中的骨质被填充，骨折风险明显下降，而重建期和维持期则以骨矿化增加为主，骨密度增加相对缓慢。

双膦酸盐类药物停药后，抗骨质疏松的作用可保持数年，但目前还没有关于最佳持续时间的定论。对于阿伦膦酸和利塞膦酸的临床研究表明，其抗骨折效应分别可长达10年和7年，伊班膦酸和唑来膦酸可长达5年和6年。

因此，骨质疏松症患者应至少坚持1年口服或3年静脉给药，3~5年评估骨折发生风险、骨折史、骨密度、骨转化等指标：若为低风险患者，可选择停药0.5~2年，即药物假期，再根据指标进入下一疗程；若为中高风险患者，则考虑继续双膦酸盐治疗或换用其他抗骨质疏松药物。

治疗癌症对于乳腺癌、肺癌、前列腺癌患者，现均不推荐预防性使用双膦酸盐药物，若发生骨转移，治疗宜首选静脉制剂。目前尚不明确用药的最佳持续时间，各临床试验中位用药时间为6~18个月，鉴于文献中有用药2年以后的安全性数据，因此推荐的用药时间可达2年，并可根据患者获益情况适当延长。停药指征则主要以发生的不良反应、肿瘤恶化出现脏器转移危及生命为标准。如果用药期间出现骨相关事件（高钙、骨手术、放疗），则考虑换用另一种双膦酸盐药物继续治疗。

问题4：双膦酸盐安全用药环节管理流程

为保障患者用药安全，笔者所在医院特别设立安全药师岗位，负责药物入院后全流程的安全管理。针对双膦酸盐这类具有特殊用法的药品，我们的管理主要体现在以下几个方面。

1.处方开具环节该环节主要依据医保报销进行行业规范，重庆市统一执行《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2017年版）》，其中阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、羟乙膦酸钠适用于中重度骨质疏松症，唑来膦酸、伊班膦酸则限定为重度骨质疏松或癌症骨转移。医生开具以上药物必须有明确的诊断，并且遵照推荐疗程予以报销。静脉制剂报销要求较为严格，须诊断为脆性骨折、中重度骨质疏松症或癌症骨转移。

2.药品调剂环节笔者所在医院于2013年将双膦酸盐制剂列为特殊用法药品，门诊调剂处方时，电子系统会自动在屏幕上警示。发药药师在发放该类药品时，须对患者进行安全用药宣教“三步”，即口头用药教育、贴黄色标签警示、请患者确认知晓。由于发药过程短暂，该用药教育务必精炼，仅涵盖用法用量及注意事项。

3.安全用药环节笔者所在医院内分泌科及肿瘤科对于使用双膦酸盐药物的患者，都有医生、护士、临床药师在各个用药环节进行把关。比如，对于静脉给药的患者，首先评估其肾功能和血钙水平；给药前后给予充分水化和容量管理；驻科临床药师对患者进行仔细的用药教育，必要时监护患者服药，对出现的不良反应给予上报等。

问题5：多久后可以接受拔牙或其他治疗？

双膦酸盐所致的下颌骨坏死属于较为罕见的不良反应，这类患者常有较长的静脉大剂量双膦酸盐应用史以及口腔手术或牙槽创伤史。患者的临床表现主要为拔牙创面难修复，伴有炎性分泌物，有的患者甚至出现骨面暴露并发二次感染，产生颌面疼痛、红肿、溃疡面不愈合、死骨形成等情况。

双膦酸盐性下颌骨坏死治疗方式有限，仅针对控制疼痛和二次感染，因此对患有严重口腔疾病，需要接受牙科手术的患者，建议在开始接受双膦酸盐治疗前3个月以上完成口腔手术。如果患者已经使用双膦酸盐制剂（特别是伴有糖尿病或牙周病、使用糖皮质激素、免疫缺陷、吸烟、口服双膦酸盐3年以上等），暂停双膦酸盐治疗3~6个月是必要的，或等到患者骨吸收生化标志物达正常水平后再实施口腔手术，术后3个月如无口腔特殊情况可恢复用药。

还要注意的是，拔牙手术前后务必做好口腔清洁，拔牙后应正确闭合创面，做好局部清创，使用有抗菌作用的漱口水漱口。